胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议

胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor，GEP-NET）是一组起源于神经外胚层，含神经内分泌颗粒的肿瘤。临床表现复杂多样，可无症状带瘤多年，可有消化道梗阻症状，或表现为腹痛、恶心和贫血等非特异性症状，对于典型的分泌型肿瘤，常表现为各种临床综合征。

大多数神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特异性症状而延误诊断（平均延迟3~10年），增加了肿瘤转移的风险[1-2]。临床医师应警惕NET的相关临床表现，发现线索、及时进行定性及定位诊断。

1.GEP-NET临床表现

1.1GEP-NET的主要症状与临床特征

GEP-NET分为无功能性和有功能性肿瘤，大多数GEP-NET为无功能性肿瘤，临床可无症状多年，或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象，尤其以肝转移多见，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，临床可呈现特异性的综合征[3-4]。GEP-NET主要症状及临床特征见表1。

1.2不同GEP-NET有不同的临床表现，有下列情况临床应高度怀疑GEP-NET[5]

1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是来源于胰腺α1细胞的肿瘤，是较为常见的GEP-NET，高胃酸分泌状态是其首要临床表现。可表现为：

1.消化性溃疡伴腹泻；

2.顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡，易复发；

3.胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡；

4.消化性溃疡常规药物治疗效果不佳；

5.有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞；

6.消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现；

7.慢性腹泻，抑酸治疗有效；

8.肝转移瘤伴消化性溃疡，无消化系原发性恶性肿瘤；

9.有胃泌素

表1胃肠胰神经内分泌肿瘤主要症状与临床特征及相关激素检测

肿瘤

症状/综合征

相关肽/胺类检测

胃肠神经内分泌肿瘤

有功能性

潮红、顽固性腹泻、心内膜纤维化、呼吸道并发症、糙皮病，有类癌综合征或其他综合征表现

CgA，5ⅡT，组胺，尿5ⅢAA

无功能性

腹痛、体质量下降、腹胀、恶心、呕吐和贫血等

CgA，胰抑素，胰多肽

胰神经内分泌肿瘤

有功能性

胰岛素瘤

反复发作自发性低血糖，呈低血糖综合征表现

胰岛素，C肽

促胃液素瘤

反复发作的消化性溃疡伴或不伴腹泻，有卓-艾综合征

促胃液素

胰高血糖素瘤

糖尿病伴坏死性游走性红斑

胰高血糖素

血管活性肠肽瘤

水样泻伴顽固性低血钾，呈VernerMorrison综合征（WDIIII综合征）

血管活性肠肽

生长抑素瘤

糖尿病、胆囊结石、脂肪泻

生长抑素

促肾上腺皮质激素瘤

向心性肥胖、多血质等库欣综合征表现

促肾上腺皮质激素

胰生长激素释放因子瘤

肢端肥大症表现

生长激素

分泌甲状旁腺激素相关肽瘤

骨损伤、高钙血症表现

甲状旁腺激素相关肽

无功能性

肿块所致腹痛、黄疸、贫血、体质量下降等非特异性症状

CgA、胰多肽

注：CgA为嗜铬粒蛋白A；5ⅡT为5羟色胺；5ⅢAA为5羟吲哚乙酸瘤或多发性内分泌肿瘤综合征（multipleendocrineneoplasia，MEN）-1型家族史伴有消化性溃疡或慢性腹泻者[6-7]。

2、分化好的神经内分泌瘤（曾称类癌，carcinoid）：是一组起源于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物。主要表现为：

1.腹部包块、长期体质量减轻、有腹泻病史；

2.不能解释的间歇性腹泻、面部毛细血管扩张、阵发性潮红或气喘等类癌综合征表现；

3.慢性低位不全肠梗阻伴便血，病程虽长，但一般情况尚可；

4.小肠类癌患者大多有腹痛、小肠梗阻和肿瘤转移的表现，发生率约占类癌总数的7%~28%[8]。

3、胰岛素瘤（insulinoma）：为胰岛β细胞瘤或β细胞增生造成胰岛素分泌过多，进而引起低血糖症的内分泌肿瘤，其胰岛素分泌不受低血糖抑制。清晨反复发生自发性低血糖，或低血糖发作于进餐延误、运动、劳累、发热等情况下；伴有昏迷或精神神经症状；给予葡萄糖后症状立即可缓解，即典型的Whipple三联征表现[9]。

4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：为胰岛α细胞瘤，可分泌过量的胰高血糖素。表现为无家族史的糖尿病或糖耐量异常、坏死性游走性红斑，伴口舌炎等临床三联征者需考虑胰高血糖素瘤。皮肤病变可发生在该肿瘤诊断前数年（最长报道为18年），表现为区域性红斑，也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。

5、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）瘤：为胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤。表现为：

1.不明原因的慢性、反复发作性大量水样便，禁食72h或用止泻剂无效，伴明显低钾血症；

2.粪便无脓血或脂滴，粪便常规检查无异常；

3.或呈现严重水泻、低钾及胃酸过少的Verner-Morrison综合征（亦称为WDHH综合征）。

6、生长抑素瘤（sornatostatinorna）：来源于胰岛D细胞，有糖尿病、胆囊结石和脂肪泻三联症。进一步测定血生长抑素、胰岛素等可进行定性诊断。

7、其他消化道内分泌瘤[10]：

1.促肾上腺皮质激素瘤。胰促肾上腺皮质激素瘤分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichorrnone，ACTH），引起库欣综合征（Cushing‘ssyndrorne）。这种异位ACTH所致症状一般较严重，对化学疗法不敏感，侵袭性强，易转移。

2.胰生长激素释放因子（growthhorrnone-releasingfactor，GHRH）瘤。肢端肥大为其主要症状，若临床表现肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，应考虑GHRH瘤合并胰岛素瘤或促胃液素瘤。

3.分泌甲状旁腺激素相关肽瘤（parathyroidhormonerelatedpeptideturnor，pTH-rP）。临床表现顽固性高钙血症而血清甲状旁腺激素正常或减低，需考虑其诊断，并进一步测定血清甲状旁腺激素相关肽及影像学检查。

2.GEP-NET的诊断

GEP-NET的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。由于此类肿瘤临床表现多种多样，对于出现以上临床表现或疑似患者，应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠活组织检查或手术组织病理检查[11-12]。

2.1实验室检查

1、血清嗜铬粒蛋白（又称铬粒素，chrornogranin，Cg）A是GEP-NET的通用指标，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一项很有价值的诊断和筛查指标。

Cg为一族分泌性蛋白，广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经分泌颗粒内，用免疫组织化学染色或放射免疫分析法检测均显示NET中CgA水平升高者占90%~%[13-14]。出现可疑的临床症状，又缺乏特异性综合征表现的患者，可首先检测血CgA水平。

目前已知的神经内分泌标志物有神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、cg、突触素等，这些标志物大多用于肿瘤的免疫组织化学鉴定，能用作循环标志物的主要是Cg。萎缩性胃炎和使用PPI均可导致CgA水平升高，必要时应给予胃镜检查、胃内pH监测或停用相关药物[15]。此外，注意排除因肾功能不全及严重吸收不良综合征所致的CgA非特异性升高。

胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，仅在转移性GEP-NET中才会升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情况（例如使用PPI、萎缩性胃炎等）不会对其造成影响。

胰多肽（pancreaticpolypeptide）是正常胰腺的产物，但在许多GEP-NET中也会升高，因此在某些情况下特别是CgA和cg另一亚型CgB均处于正常范围内时，胰多肽也可作为一个辅助性标志物[16]。

2、各种肽类激素如胰岛素、促胃液素等的测定主要用于功能性GEP-NET的诊断，对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测[17]（见表1）。

对于可疑胰岛素瘤的患者，空腹血免疫反应性胰岛素水平升高是更直接的诊断证据，其数值往往25mU/L。但由于外周血中的胰岛素受肿瘤分泌、代谢和其他脏器功能的影响，胰岛素水平有时可在正常范围内，如胰岛素水平与血糖不相称，测定C肽或前胰岛素将有助于诊断。除非发生转移，否则大多数胰岛素瘤CgA不升高。

促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值ng/L，若促胃液素水平0ng/L即可诊断为促胃液素瘤，但许多患者的促胃液素水平不会达到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情况包括萎缩性胃炎、长期抑酸剂（如PPI）的使用、胃窦旷置、肾功能不全等。

因此在测定前10~14d应谨慎地停用PPI，而以H2受体阻滞剂（H2receptorantagonist，H2RA）作为替代治疗，但H2RA也应在测定前48h停药，以免对结果造成干扰[18]。

空腹血浆VIP水平ng/L对诊断VIP瘤具有重要意义。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤诊断的主要依据，一般认为当血清胰高血糖素0ng/L即可诊断。

大多数直肠NET可分泌胰多肽、肠胰高血糖素、β-人绒毛膜促性腺激素或碱性磷酸酶。然而，上述标志物均阴性亦不能排除直肠病变的存在。胰岛素、促胃液素和胰多肽等在餐后显著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰岛素外，肾功能衰竭患者中所有肽类标志物的循环水平均升高。在判读检验结果时应考虑到上述影响因素。

某些循环标志物如CgA、胰抑制素、神经激肽A与预后有关。某些NET在病程中会发生细胞类型，以及所产生激素的改变，提示预后不良。

同时怀疑NET综合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、降钙素、催乳素、AFP、CEA、β-人绒毛膜促性腺激素等的测定。

3、对于激素水平轻度升高患者，必要时可行激发试验明确诊断。

有些GEP-NET患者血浆激素浓度仅轻度或中度升高，尚未达到肿瘤的诊断标准，需要进行激发试验以明确诊断[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激发试验，胰岛素瘤的D和钙激发试验等。近年来又出现了介人性激发试验等新的诊断方法，如选择性地自动脉注入促分泌物质并从肝静脉取血进行激素测定。在各种激发试验中，以促胃液素瘤的激发试验应用最广泛。

2.2定位诊断

定位诊断是GEP-NET诊断中不可缺少的部分。因为这类肿瘤一般瘤体较小，而全身症状比较明显，所以肿瘤的原发部位有时不易被发现。只有明确了肿瘤的部位以及有无肝脏和淋巴结转移，才能制订正确的治疗方案。

1、超声、CT等常规影像学检查对GEP-NET的诊断作用较差，仅用于出现相关症状时的鉴别诊断。

2、超声、CT等常规检查是出现相关可疑症状时的首选检查方法，但由于GEP-NET一般瘤体较小，全身症状比较明显，所以敏感性和特异性较差，仅用于相关症状的鉴别诊断[20]。

CT和超声可检出10%的最大径1cm的肿瘤，CT对最大径3cm的肿瘤检出率为%，MRI对于原发肿瘤的检出率仅为50%，对于转移灶的检出率为80%。对于肝转移瘤，超声的检出率为20%，CT为30%~80%。对于累及小肠的NET，腹部CT可显示肠系膜病灶、淋巴结和肝脏转移，CT小肠造影对于小肠病灶检测的敏感度和特异度分别为85%和97%[21]。

超声内镜对胃肠道和胰腺的NET具有较好的诊断价值。

超声内镜有助于判断胃肠道NET的起源和浸润深度，也是检出胰腺原发NET有效的手段之一。并可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织检查，帮助诊断与鉴别诊断。超声内镜对微小肿瘤和胰腺NET的检出敏感度为79%~%[22-23]。因此，特别是怀疑胰腺NET时推荐行超声内镜检查。

与超声内镜相比，其他内镜检查的诊断价值低于超声内镜，对胃十二指肠球部以及结直肠NET推荐先行常规内镜检查，内镜下可发现较小的病灶，并可取活组织检查。若考虑病变位于小肠，胶囊内镜在发现隐匿的小肠NET方面具有优势，其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位[24]。

3、生长抑素受体核素显像（somatostatinreceptorscintigraphy，SSRS）是GEP-NET首选的定位检查方法。

疑诊GEP-NET的患者应积极进一步行SSRS。SSRS是目前原发性和转移性GEP-NET敏感的定位诊断方法，是首选的检查方法。根据标记的核素不同，主要有In-奥曲肽显像、99TCm-奥曲肽显像和68Ga-奥曲肽显像[25-26]。

In-奥曲肽显像是经典的SSRS，可发现75%~%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰岛素瘤以外的其他NET，能检出92%的肝内转移瘤，并且对于鉴别小的肝内转移灶和肝内血管病变帮助较大。

对胰腺NET，SSRS诊断效能因肿瘤类型而异[27]。其中对促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及无功能性肿瘤的检出敏感度可达75%，而对于原发的胰岛素瘤敏感度为50%~60%。此外，由于80%以上的类癌存在生长抑素受体，因此SSRS对类癌的诊断同样也是一种敏感的显像方法。

99TCm-奥曲肽显像图像质量更高，靶-本底比值都更高，在诊断胰腺NET中更具价值，有逐渐替代In-奥曲肽显像在临床应用的趋势。若在进行生长抑素类似物治疗期间同时行SSRS，会对显像产生干扰。

4、正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontornography，PET）在GEP-NET诊断中起重要作用。

SSRS检查是用单光子发射计算机断层成像术（single-photonernlssion







































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