临床资讯肾上腺皮质机能亢进库兴氏

肾上腺皮质机能亢进——库兴氏综合征

肾上腺皮质机能亢进是由于垂体或肾上腺病变导致肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素（皮质醇）所致的疾病，又称为库兴氏综合症（cushing’ssynelrome），猫罕见。可分为原发性（肾上腺皮质腺瘤导致的肾上腺皮质机能亢进，约15%）和继发性（垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进（约85%）及医源性肾上腺皮质机能亢进）两种类型。

（一）垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进（PDH，属于内源性糖皮质激素分泌过多）垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进，是最常见的类型，约占发病比率的85%左右。通常由于垂体腺肿瘤或由于下丘脑---垂体功能紊乱，导致ACTH（促肾上腺皮质激素）分泌过度，引起双侧肾上腺皮质增生，进而刺激肾上腺皮质分泌过多的皮质醇导致。

1、垂体腺瘤（来源于垂体前叶上皮细胞的良性肿瘤）：垂体微腺瘤（直径≤25px的垂体腺瘤）、垂体腺瘤（直径＞25px的垂体腺瘤）。

2、垂体腺癌（垂体腺瘤恶性增长）。

3、下丘脑---垂体功能紊乱。

（二）功能性肾上腺皮质腺瘤（ATH，属于内源性糖皮质激素分泌过多）系肾上腺功能自主性细胞增生（通常为单侧肾上腺皮质增生），刺激肾上腺皮质分泌过多的皮质醇导致，不受促肾上腺皮质激素（ACTH）影响和控制。此类肾上腺皮质机能亢进无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制，皮质醇的分泌量不会改变。

1、肾上腺皮质腺瘤（肾上腺良性增长，大约50%）。

2、肾上腺皮质腺癌（肾上腺恶性增长）。

（三）医源性肾上腺皮质机能亢进（属于外源性糖皮质激素过多）是由于过量使用糖皮质激素以控制过敏性或免疫介导性疾病所致（即便是使用含糖皮质激素的外用药来治疗眼、耳或皮肤疾病，长期大量时也可引起发病，尤其是用于小型犬。）长期过量使用糖皮质激素，会使血液中糖皮质激素水平上升，抑制下丘脑分泌CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）进而抑制ACTH的分泌，引起双侧肾上腺皮质萎缩。（对于这些动物，尽管出现肾上腺皮质机能亢进的临床症状，但ACTH刺激试验结果却符合自发性肾上腺皮质机能减退。）

插入：糖皮质激素是由肾上腺皮质最中层束状带分泌的一种代谢调节激素。体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，ACTH则可以促进皮质醇的分泌。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和垂体前叶对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌，ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH,这是一个负反馈的过程，保证了体内糖皮质激素含量的平衡。

（一）发病特征

1、主要见于中老年犬，但是发病年龄范围可从6个月到17岁，拳师犬、波士顿梗、腊肠犬、贵宾犬及苏格兰梗等品种具有品种易发性，无性别倾向。

2、猫罕见，中老年猫发病率逐渐升高，常并发糖尿病。

（二）常见症状

●烦渴、多尿、多食。

●气喘吁吁、呼吸窘迫。

●腹部悬垂、腹围增大（肝肿大、腹部脂肪重新分布、腹壁肌肉无力导致）。

●被毛干燥无光泽、全身对称性脱毛（一般不累及头部及四肢）、被毛完全脱落处皮肤变薄/松弛（易出现皱褶）、皮肤矿化（钙沉积、导致局部红斑和结痂）、色素过度沉着。

●睾丸萎缩、母犬无发情期。

●肌肉萎缩/无力、嗜睡、昏迷、共济失调、无目的的运动。（血钾过低）

●少数情况下出现胰岛素抵抗性糖尿病（猫常见，犬不常见；每天需要胰岛素2U/kg以上）。

（三）并发症

1、血管栓塞。

2、感染。

3、高血压。

4、淤血性心力衰竭。

5、症状复发。

6、垂体肿瘤加速生长。

（一）发病特征及临床症状

（二）实验室检查

1、生化检查及电解质

（1）90%以上的病例出现血清碱性磷酸酶活性明显升高，超过U/L。

（2）50%以上病例出现胆固醇（CHOL）升高及丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性升高。

（3）常见血糖轻度升高，10%的病例伴有明显的糖尿病，血糖浓度超过16.7mmol/L。

（4）可能会伴发低血钾。

2、血常规

血常规检查常出现应急性白细胞相。

（1）中性粒细胞增多。

（2）淋巴细胞减少。

（3）嗜酸性粒细胞减少。

（4）轻度红细胞增多、出现散在的有核红细胞。

3、尿液检查

（1）尿比重

尿比重一般较低（1.）

（2）常见轻度蛋白尿，但尿蛋白肌酐比大于3，常源于肾小管疾病或继发的尿路感染。

4、影像学检查

（1）X光检查

①常见肝肿大。

②30%以上的肾上腺肿瘤已经钙化。

③可能出现气管壁的钙化。

（2）B超诊断

①有时可见双侧或单侧肾上腺肿大。

②大多数病例其肝脏出现弥漫性强回声。

5、垂体肾上腺功能检测

皮质醇（单位1ug/dL=27.59nmol/L）也可称为“可的松”或“氢化可的松”，是从肾上腺皮质中提取出的对糖类代谢具有最强作用的肾上腺皮质激素，是糖皮质激素的一种。

?⑴ACTH刺激试验

①优缺点：是最常用的检查方法，也可以用来监测治疗的效果，但不能辨别垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进和肾上腺肿瘤。

②实验方法

a、样本分析：先采集血样，分离血清或血浆，进行皮质醇分析。

b、ACTH刺激试验：

●ACTH凝胶刺激实验：按2.2U/kg的剂量肌肉注射ACTH凝胶，2h之后采集血样，分离血浆或血清，进行皮质醇分析。

●合成促皮质素刺激实验：按0.25mg/kg的剂量静脉或肌肉注射合成的ACTH，1h之后采集血样，分离血浆或血清，进行皮质醇分析。猫可以用较小的剂量（0.mg静脉注射）。

③实验结果

发病类型反应结果

垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进85%表现过度反应。

肾上腺肿皮质瘤50%表现过度反应。

医源性肾上腺皮质机能亢进反应迟钝或无反应。

(2)小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）

①优缺点：对确诊很有好处，敏感性接近90%；不能辨别垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进和肾上腺肿瘤；如果用于患非肾上腺疾病的动物，特异性较差。

②实验方法

a、先采集血样，分离血清或血浆，进行皮质醇分析；之后按0.01-0.mg/kg的剂量静脉或肌肉注射地塞米松，4h后和8h后再分别采集血样，分离血清或血浆，进行皮质醇分析。

b、健康犬再给予小剂量地塞米松刺激后，血液皮质醇浓度显著下降，且在4h和8h均低于＜1ug/dL。

c、大多数（90%以上）发生肾上腺皮质机能亢进的犬，其血清皮质醇浓度在第4h和8h均＞1ug/dL以上。

d、约有1/3的垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进的犬，其血清皮质醇浓度在给予地塞米松后4h，血清皮质醇浓度＜1ug/dL，但是在给药后8h，免于抑制，血清皮质醇浓度＞1ug/dL。

e、功能性肾上腺肿瘤不表现皮质醇抑制反应，因此无免疫抑制现象。

f、猫需要较高剂量的地塞米松（0.1mg/kg），才能出现正常的抑制现象。

(3)大剂量地塞米松（HDDST）

①实验方法

a、先采集血样，分离血清或血浆，进行皮质醇分析。

b、之后按0.1mg/kg的剂量静脉或肌肉注射地塞米松，4h后和8h后再分别采集血样，分离血清或血浆，进行皮质醇分析。

②实验意义

a、本实验用于区分垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进和肾上腺皮质肿瘤。

b、垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进的动物4h或8h会出现抑制现象，皮质醇浓度会降至1.5ug/dL（40nmol/L）以下。（某些患垂体垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进的犬，特别是较大垂体肿瘤的犬，不会出现抑制现象）

c、肾上腺皮质肿瘤不会出现抑制现象，再给予大剂量糖皮质激素刺激后4h和8h血浆皮质醇浓度均不会降至1.5ug/dL（40nmol/L）以下。

(4)内源性血浆ACTH浓度

本实验可以区分垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进和肾上腺皮质肿瘤，理论上患垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进的犬，ACTH浓度正常或较高；而患功能性肾上腺肿瘤的犬，ACTH浓度较低。

但本实验花费较大，样本处理比较困难，故临床很少应用。

(5)尿皮质醇和肌酐比

●将新鲜尿液送至实验室，进行尿皮质醇和尿肌酐测定。

●当尿皮质醇浓度和尿肌酐浓度分别以nmol/L和mmol/L表示时，若犬猫尿皮质醇和尿肌酐比大于35则提示患有肾上腺皮质机能亢进。

（一）垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进的治疗

1、邻对滴滴滴（邻对氯苯二氯乙烷）---副作用：造成肾上腺皮质束状带和网状带选择性坏死。

（1）初期治疗（负荷期）

①30-50mg/kg体重，口服邻对滴滴滴，连用5-10天。

②副作用：食欲下降、昏睡、呕吐、虚弱及腹泻等。如果出现副作用，应停止给药，并给予强的松或强的松龙（0.2-0.4mg/kg，sid）。

③在负荷期，并发糖尿病或胰岛素抵抗犬的治疗：患病动物经胰岛素调节后，开始服用小剂量邻对滴滴滴，25mg/kg/d，连用7-10天。（每天至少见此两次血糖水平，根据血糖水平适当调节胰岛素剂量）

（2）用ACTH刺激实验对治疗进行监测

①治疗的目的是达到一个亚临床肾上腺皮质机能减退状态，因此，在ACTH刺激前后的血清皮质醇浓度范围均在基础浓度范围内（1-5ug/dL）。

②如果基础血清皮质醇浓度和ACTH刺激后的血清皮质醇浓度均低于1ug/dL，应停止使用邻对滴滴滴，并补充所需的糖皮质激素，直至循环皮质醇浓度恢复正常。

③如果基础和ACTH刺激后的血清皮质醇浓度均高于正常静止状态，每天继续用邻对滴滴滴治疗，并每隔5-10天重复进行ACTH刺激实验，直至皮质醇浓度下降到正常静止范围。

（3）维持治疗

①当血清皮质醇浓度正常后，按25mg/kg的剂量给予维持剂量的邻对滴滴滴，口服，2次/周。

②如果出现不良反应，应立即停药并补充糖皮质激素。大多数病例可以在2-6周后重新使用邻对滴滴滴，此时血浆皮质醇的浓度已经恢复至正常范围。

③约有5%患医源性肾上腺皮质机能亢进的犬，会出现低血钠和滴血钾等相关的电解质变化。

④许多犬会在治疗后的12小时内复发，需要增加邻对滴滴滴的剂量。

2、酮康唑（酮康唑可逆性的抑制肾上腺类固醇的产生。）

⑴初期剂量为5-10mg/kg，po，bid。

⑵7-10天后进行ACTH刺激实验。一旦达到适当的控制，必须保持2次/天用药加以控制。

⑶副作用：食欲减退、呕吐及很少见的黄疸，一旦出现副作用，应停止用药，并在需要时提供辅助护理。

⑷缺点：成本高、持续2次/天用药，可能出现肝病，以及可能因为肠吸收不良而偶尔没有疗效。

3、盐酸司来吉兰

⑴本品为单胺氧化酶B型抑制剂，他能使脑内多巴胺水平恢复正常，由此降低了ACTH的产生。

⑵犬的初始剂量为1mg/kg，po。

⑶监测临床症状并进行小剂量地塞米松抑制试验（LDDST），如果在30-60天内没有好转，将剂量增加到2mg/kg，po，据报道有效率高达80%。

⑷尚无副作用的报道，但不能与其他单胺氧化酶B抑制剂同时使用，主要缺点是费用低。

4、手术治疗

⑴不建议对犬进行双侧肾上腺摘除，但对猫来说，双侧肾上腺切除可能是唯一有效且使用的治疗方法。

⑵尽管垂体切除术在欧洲早已实施，但是因手术困难大、花费较多，在国内还未实施。

⑶很多动物也不适合做手术。

5、放射治疗

⑴对于因垂体巨瘤引起的病例可能有效。

⑵在4-6周内，将总放射剂量（54Gy）分次给与（cGy/次）。

⑶潜在的并发症（少见）：耳聋、白内障、三叉神经病、抽搐及垂体功能完全衰退。

⑷对出现神经症状的犬预后慎重。

⑸缺点：费用大、实用限制及需要重复麻醉。在对垂体进行放射治疗后的数月，升高的血清皮质醇浓度可能不会降至正常。

（二）肾上腺皮质肿瘤的治疗

1、邻对滴滴滴

⑴初始剂量：邻对滴滴滴，50-75mg/kg/d，po，每周进行ACTH刺激实验，直到ACTH刺激前后血清皮质醇浓度低于1ug/dL。

⑵维持剂量：刚开始维持剂量为75-mg/kg/周，分剂量服用；之后维持剂量可能增加，高达-mg/kg/周。

⑶大部分犬对本治疗反应良好。

⑷常见副作用：食欲减退、虚弱及昏睡。如果出现副作用，应停止用药，然后在以较小的剂量重新开始治疗。

2、手术治疗

⑴很多病例，肾上腺切除术是一种选择方法，特别史当转移不明显时。

⑵手术前应进行X线、B超或者CT检查，以确定那侧的肾上腺受到影响，以及肿瘤转移的可能。

⑶术后护理

①由于对侧的肾上腺会发生萎缩，故要治疗肾上腺皮质机能减退，给予5倍剂量的糖皮质激素，极少情况下需要盐皮质激素。

②一旦病情稳定，在2-3个月内逐渐减少糖皮质激素的用量，以使对侧的肾上腺重新获得正常功能。

（三）监护

1、本病确诊后的平均存活时间为2年，且本病有很多并发症，无论是使用邻对滴滴滴还是酮康唑，剂量过高或剂量过低均会使治疗更加复杂化，所以必须进行持续的监测。

2、监测

⑴动物主人做好日常观察，看是否有复发迹象，特别是存在多饮多尿。

⑵3-6个月进行一次ACTH刺激实验，以评估肾上腺储备能力。

①如果ACTH刺激实验后，血清皮质醇浓度高于5ug/dL，应增加邻对滴滴滴或酮康唑的剂量。

②如果出现肾上腺皮质机能减退的症状，或在ACTH实验后血清皮质醇浓度低于1ug/dL，应停止治疗。

③通常需要终身治疗。

Petest

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