长和生物基因检测指导高血压用药

引言

高血压是最常见的慢性非传染性疾病，也是心血管病（CVD）最重要的危险因素，引起常见的并发症有脑卒中、心脏病、肾脏病、外周血管病、眼底病等。根据国际卫生组织发布的《年世界卫生统计》数据显示，全球三分之一成年人患有高血压。在我国，高血压患病情况同样不容乐观。年中国因高血压死亡共计.3万例，占全部死亡的24.6%，其中男性.4万例，女性88.9万例。据年统计，中国卫生总费用为亿元，其中高血压直接经济负担占6.61%。

我国人群高血压流行情况

我国人群50年来高血压患病率呈明显上升趋势。目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中有2人患高血压。

我国人群高血压流行有两个比较明显的特点：从南方到北方，高血压患病率递增；不同民族之间高血压患病率存在一些差异。

高钠、低钾膳食是我国大多数高血压患者发病的主要危险因素之一。超重和肥胖将成为我国高血压患病率增长的又一重要危险因素。

我国高血压患者总体的知晓率、治疗率和控制率明显较低，分别低于50%、40%和10%。

高血压的治疗现状

目前的临床治疗普遍采用机会式的给药方式，但每位患者对药物的效力、不良反应及耐受性都存在个体差异。因此，以降低不良反应和提高药物安全有效性为目的的个体化用药方式逐步受到人们重视。随着药物基因组学研究的不断深入，可以通过研究遗传因素对药物效应的影响，并结合其他临床因素（性别、年龄等）综合考虑，为每位有特异遗传背景的高血压患者设计个性化治疗方案。

主要抗高血压药的基因组学研究进展

利尿药

噻嗪类利尿药是传统的高血压治疗药，《中国高血压防治指南（修订版）》将利尿药作为高血压治疗的初始和维持药，并认为小剂量利尿药是临床上治疗高血压的首选药。与利尿药关系最为密切的高血压候选基因是α-Adducin。具有研究意义的突变位点为位的甘氨酸突变为色氨酸（GlyTrp），这一突变能够增强Na+-K+-ATP酶的活性，增加肾小管对钠的重吸收而升高血压，在高血压患者中Trp突变频率明显高于正常血压者。ManuntaP等研究发现，GlyTrp与丝氨酸-苏氨酸激酶WNK1（rsA/G）及NEDD4L（neuralprecursorcellexpressed，developmentallydown-regulated4-like）（rsG/A）常见等位基因的协同作用能够增加血压对盐水输注的敏感性，这类高血压患者经噻嗪类药物治疗后血压下降程度明显。

此外，人们还发现噻嗪类利尿药的降压效果与血管紧张素（AGT）、血管紧张素转化酶（ACE）及细胞色素P（CYP）超家族中CYP11B2的基因突变均有关。研究表明，经氢氯噻嗪治疗后，携带AGT（-6A/G）-6G等位基因的患者，舒张压下降比AA型患者更明显；对于CYP11B2（-C/T）CC型患者的治疗效果优于TT、CT型的患者。进一步的研究发现，CYP11B2（-C/T）CC基因型合并ACE（D/D）型的患者与CC型患者相比降压程度更加显著。

2.β肾上腺素能受体阻滞药

β肾上腺素能受体阻滞药的药物基因组学研究主要集中于其代谢酶基因和受体相关基因。CYP药物代谢酶中的CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19与β肾上腺素能受体阻滞药的代谢作用密切相关，其中最主要的代谢酶为CYP2D6，现已被发现的CYP2D6变异体已超过70种。

研究者发现，CYP2D6上标记的Ser34Pro基因多态性能够增加倍他洛尔的抗高血压作用，因为34Pro的突变降低了酶活性，进而降低了倍他洛尔的代谢率，使34Pro突变型的降压作用较Ser/Ser纯合型更加明显。CYP2D6的多数变异体都会导致酶的效力降低或是失活，而普萘洛尔的主要代谢酶CYP1A2，因其等位基因的差异，对该酶的活力却产生了相反的影响：CYP1A2*1C（-G＞A）型引起酶活性降低，结果导致血药浓度升高、毒性增加，此类患者应减少普萘洛尔的用量；CYP1A2*1F（C＞A）型却引起酶活性增高，导致血药浓度降低、疗效减弱，此类患者应适当增加药量。

3.钙拮抗药（CCB）

CCB是广泛使用的抗高血压药之一，这类药通过选择性地作用于平滑肌的钙通道，从而扩张周围动脉，减少外周阻力而发挥降压作用，对轻、中度高血压患者效果较好。二氢吡啶类钙通道阻滞药为该类药的代表之一，与其代谢有关的主要候选基因有编码L-型通道α1亚基（CACNA1）、CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5及CYP2D6等基因。KamideK等研究证明，CACNA1D（rsG＞A，rsC＞T）和CACNA1C（rsG＞A）单核苷酸多态性显著提高二氢吡啶类钙拮抗药的抗高血压疗效。

4.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）

ACEI通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）产生降压作用，而且对内分泌系统无不良作用（如血糖、血脂与性激素调节），并具有多器官保护作用，特别适合于危重患者的降压治疗。但由于用药后会引起干咳、高血钾症等一系列不良反应，使该类药的临床应用受到一定影响。

ACE基因存在插入型（Insertion，I）或缺失型（Deletion，D），这2种变异取决于位的碱基对插入与否，目前的研究认为ACE基因的缺失变异与ACEI的抗高血压作用无相关性。但是，研究者在雷米普利的代谢中发现，ACE（I/D）基因下游区域的GA纯合体比杂合体有更快的代谢率，并预测这个区域有调控ACE基因剪接的作用。最近的研究证明，使用ACEI治疗时，ACEⅡ纯合型患者对伊那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福新普利，因此在对这类纯合型患者进行治疗时，可以考虑优先使用伊那普利和咪达普利。

最近研究发现，CYP11B2的2号内含子与ACEI的降压作用有关，其作用机制是通过2号内含子对基因的过表达进而影响服用ACEI的原发性高血压患者的血压值，这也证明了遗传背景是应用药物进行抗高血压治疗时所产生个体间差异的重要影响因素。

5.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

ARB在受体水平阻断RAS系统，选择性、竞争性地与血管紧张素Ⅱ受体1型（ATR1）结合，阻滞ATR1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生，从而起到抗高血压作用。ARB作为新一类降压药，最大的优点是具有保护重要脏器靶器官的作用。

ATR1基因AC的基因多态性与ATR1的反应性、原发性高血压的发病率和冠状动脉的收缩程度有关。而且其突变纯合子CC基因型较杂合子AC基因型及野生纯合子AA基因型而言，对ARB的反应性更强。

ARB的主要代谢酶为CYP2C9。经氯沙坦治疗3个月后，对53例携带某一种等位基因（CYP2C9*3，*13，*14，*30，以及ArgGln）的杂合型日本人的血压值进行分析，发现CYP2C9*30突变型患者的收缩压没有降低，研究认为主要是由于这种突变降低了代谢酶的活性，进而减少了氯沙坦活性代谢物的产生，最终导致药物疗效降低。

展望

尽早发现高血压，早期干预治疗，有助于较少高血压的发病率，提高生活质量。临床药物治疗模式将由诊断定向治疗转向基因定向治疗，这样可以弥补目前临床药物治疗的不足，为临床高血压患者个体化给药开辟新的途径，从而确保高血压患者不仅用上最佳的药物，而且是最为安全、有效的剂量。

参考文献

中国高血压防治指南.中国高血压防治指南修订委员会.

高血压药物基因治疗研究进展.ChinJGeriatrHeartBrainVesselDis,Oct,Vol15.No.10

抗高血压药的基因组学研究进展.中国药房,年第21卷第2期.

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KamideK，YangJ，MatayoshiT，etal.GeneticpolymorphismsofL-typecalciumchannelalpha1（C）andalpha1（D）subunitgenesareassociatedwithsensitivitytotheantihypertensiveeffectsofL-typedihydropyridinecalcium-channelblockers[J].CircJ，，73（4）：．