影响药物吸收的生理因素

影响药物吸收的生理因素

口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响。掌握和熟悉各种影响口服吸收的生理因素，对剂型设计、制剂制备、提高药物生物利用度和安全性等方面有重要指导意义。

消化系统因素

胃肠液的成分与性质

胃液的主要成分是胃酸（盐酸），正常成人每日分泌的胃液量为1.5～2.5L，空腹时胃液PH为0.9～1.5，饮水或进食后，PH可上升至3.0～5.0。

由于胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收，而弱碱性药物吸收甚少。胃液pH的改变对弱酸性药物的吸收有影响。疾病、合用药物等能改变胃液的pH。

此外，胃液的表面张力较低，有利于药物粒子湿润和片剂包衣层水化，从而促进体液渗透进人固体制剂。

胃中的酸性液体到达十二指肠后，与胰腺分泌的胰液（pH7.6～8.2)中的碳酸氢根离子中和，使肠液的pH较胃液高。

小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量1～3L。小肠较高的PH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位。

另外，小肠液分泌后又很快地被绒毛重吸收，这种液体的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。

胃肠道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，而上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收，因此，胃肠道pH对药物的吸收有很大的影响。

载体媒介的药物转运是在特定部位的转运体或酶系统作用下完成，不受胃肠道pH变化的影响。此外，胃肠道中的酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。

胃肠液中含有酶类、胆盐等物质，对药物的吸收产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质，因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。

胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，从而提高这类药物的吸收速度和程度；胆盐也能与一些药物形成难溶性盐，从而降低药物吸收，如新霉素、制霉菌素、多黏菌素E等口服不吸收，只用于治疗肠道疾病。

胃肠道黏膜还覆盖有黏液（mucus)，黏液中含有大约95%的水和多种大分子物质，如蛋白质、糖蛋白、黏多糖和血型物质等，其中糖蛋白是其主要成分。

黏液具有黏滞性和形成凝胶的特性，可覆盖在黏膜表面，形成一个厚度为～83μm(大鼠数据）的保护层。黏液层分为松散黏附黏液层和牢固黏附黏液层。

人体小肠的牢固黏附黏液层的厚度大约μm。紧贴于黏膜表面的黏液层与非搅拌水层（unstirredwaterlayers,UWL)存在一致性，因其亲水性、黏性、不流动性以及药物与黏液成分之间可能存在的相互作用，因而是药物尤其是高脂溶性药物扩散、吸收的屏障。

此外，水分的吸收对药物的跨膜转运有促进作用，被称为溶媒牵引效应（solventdrageffect)。

胃排空和胃空速率

胃排空：

胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空（gastricemptying)。胃既有贮存食物的功能，又具有“泵”的作用。食物进入胃约5分钟后，能以每分钟3次的频率蠕动。

胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。一般只有小于2mm的食糜颗粒可以通过幽门进入十二指肠。

胃空速率：

胃排空的快慢用胃空速率（gastricemptyingrate)来描述。胃排空按照一级速率过程进行，可用胃空速率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：

V为t时间胃内容物体积；Vo为初始时胃内容物体积;Kem为胃空速率常数。

胃空速率与胃内容物体积成正比，当胃中充满内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃张力增大，从而促进胃排空。

胃排空的快慢对药物在消化道中的吸收有一定影响。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。

但是，由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，因此，胃空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢，药效强弱及持续时间有显著的影响。

当胃空速率增大时，药物吸收加快，需立即产生作用的药物（如止泻药），胃空速率会影响药效的及时发挥。少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大时吸收反而较差，如维生素B2的转运体主要分布在十二指肠，胃空速率大时，大量的维生素B2同时快速通过吸收部位，可致吸收达到饱和、吸收时间缩短，因而只有小部分药物被吸收。对于一些会被胃酸或酶降解的药物，胃排空迟缓将增加药物的降解程度。

影响胃空速率的因素

胃内容物体积：胃内容物体积增大，胃空速率先加快，后减慢；

食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；

低粘度、低渗透压的胃内容物，一般胃空速率较大；

食物的组成：糖类蛋白质脂肪；

药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；

站立比卧姿排空快，右侧卧时胃排空比左侧卧快，站坐结合则可产生最快的胃排空速率，情绪低落时胃排空减慢。

肠内运行

小肠的固有运动方式包括节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种。

分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间（20分钟），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与黏膜接触；蠕动运动使内容物分段向前缓慢推进，通常是到达一个新的肠段，又开始分节运动；黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成，有利于药物的充分吸收。

肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于药物的吸收。从十二指肠、空肠到回肠，内容物的通过速度依次减慢。一般药物与吸收部位的接触时间越长吸收越好。

一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其他药物的吸收。如阿托品、丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率，从而增加一些药物的吸收；甲氧氯普胺可促进胃排空且增加肠运行速率，因减少了其他药物在消化道内的滞留时间而减少这些药物的吸收程度。

结肠也具有将内容物向下推进与混合的运动，推进运动主要靠“质量运动”，这种运动一天仅发生几次，在早餐后第一个小时内为最大。患痢疾时内容物通过结肠的时间较短，使液体吸收不完全而导致水样粪便。结肠的混合运动进行得较慢，可产生较大的环状收缩，从而增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的吸收取决于该药物是否呈溶解状态。通常结肠内的水分比小肠少，因此，结肠的吸收不完全。

肠内运行速度还受生理、病理因素的影响，如可随消化液的分泌、甲状腺分泌的减少而降低，可因痢疾、低血糖等疾病而增加，此外，妊娠期间运行速度也降低。

食物的影响

食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，而且可因其他多种因素而对药物吸收产生不同程度、不同性质的影响。除了延缓或减少药物吸收外，食物也可能促进或不影响某些药物的吸收，见下表

延缓或减少药物的吸收：

食物除了改变胃空速率而影响吸收外，食物还能消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而延缓药物的吸收。

食物的存在还可增加胃肠道内容物的黏度，使药物的扩散速度减慢而影响吸收。其结果有：

①延缓吸收，使最大血药浓度Cmax降低，达峰时间tmax延长，但对反映吸收程度的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)无明显影响；

②减少吸收，使Cmax降低、tmax延长，药物吸收的速度和程度均降低。空腹与饱腹服用药物会产生不同的生物利用度。

例如，空腹服用对乙酰氨基酚的tmax为20分钟，而早餐后服用的tmax为2小时，而且空腹服用时的Cmax比饱腹服用时高。由此看来，饮食延缓了对乙酰氨基酚的吸收速度，又降低了吸收程度。

又如，食物可减慢苯巴比妥的吸收而使其不能产生催眠作用。

促进药物的吸收：

脂肪类食物具有促进胆汁分泌的作用，由于胆汁中的胆酸离子具有表面活性作用，可增加难溶性药物的溶解度而促进其吸收。

例如，服用灰黄霉素的同时进食高脂肪食物或高蛋白食物，前者的血药浓度为3μg/ml,而后者仅为0.6μg/ml食物因降低胃空速

率而延长溶出较慢药物在胃内的滞留时间，可增加药物的胃内吸收，但减慢药物的肠内吸收。有部位特异性吸收的药物可因食物降低胃空速率而增加吸收，例如主要在十二指肠吸收的维生素B2。此外，进食后组织器官的血流量增加，因而有些药物的生物利用度提高，如普萘洛尔、美托洛尔等。

一些食物和饮料能对药物吸收产生特殊的影响，如柚汁对口服药物的吸收有广泛影响，可使苯二氮?类药物、钙拮抗剂和抗组胺药特非那定的吸收总量增加3～6倍以上。

胃肠道代谢作用

胃肠道黏膜内存在各种消化酶和肠道菌群产生的酶，它们既对食物有消化作用，又能使药物在尚未被吸收时就发生代谢反应而失去活性。

肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行

主要有水解反应、结合反应等。通常药物在胃肠道滞留时间越长，这种代谢反应就越容易发生。

药物的胃肠道代谢也是一种首过代谢(firstpassmetabolism)，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。

循环系统因素

胃肠血流速度

血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，胃肠道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。

当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；而当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。

对后者而言，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态（sinkstate),药物吸收降低。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程。

从胃肠道上皮细胞吸收的药物经肝门静脉进入体循环，然后随循环系统转运到机体各部位。

被胃吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜左静脉等进人肝门静脉；吸收到小肠绒毛内毛细血管中的药物经过十二指肠静脉、小肠静脉、上肠系膜静脉进人肝门静脉；

由大肠吸收的药物经过上肠系膜静脉、下肠系膜静脉进人肝门静脉。

血流量可影响胃的吸收速度，如饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。但这种现象在小肠吸收中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。

肝首过效应

透过胃肠道黏膜吸收的药物经肝门静脉进入肝脏后，在肝药酶作用下药物可发生生物转化。

经胃肠道给药的药物在尚未吸收进人血液循环前即在肝脏被代谢，而使进入血液循环的原形药量减少的现象称为“肝首过代谢”或“肝首过效应"（liverfirstpasseffect)。

通常肝首过效应越大，药物被代谢越多，原形药血药浓度越低，药效明显降低。

肠肝循环

肠肝循环（enterohepaticcycle)是指经胆汁排人肠道的药物，在肠道中被重新吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。

肠肝循环主要发生在经胆汁排泄的药物中，有些药物的Ⅱ相代谢产物经胆汁排人肠道后，在肠道细菌酶作用下水解释放出脂溶性较强的原形药物，会再次吸收形成肝肠循环，如氯霉素在肝内与葡萄糖醛酸结合，水溶性增高，分泌人胆汁排人肠道，水解释放出原形药物又被肠道吸收进人肝脏。洋地黄毒苷、吗啡、地西泮等药物具有显著的肝肠循环现象。合并应用抗菌药物可抑制肠道细菌，降低某些药物的肝肠循环作用。

肠肝循环在药动学上表现为在药时曲线上出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用时间明显延长，延长的时间与肠肝循环药物量和给药剂量的比值相关。

胃肠淋巴系统

药物从胃肠道向淋巴系统转运也是药物吸收的途径之一。淋巴液的流速比血流慢得多，为血流的1/～1/。通常，药物在胃肠道中的吸收主要通过毛细血管向血液循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但它对大分子药物的吸收起着重要作用。

大分子药物从上皮细胞中排出后,穿过基膜进入结缔组织间隙，毛细血管被一层不间断的基膜遮蔽，这些物质透过基膜的能力差，进入毛细血管的速度慢；淋巴管没有基膜，加上肠组织不断蠕动及绒毛运动，使毛细淋巴管的内皮细胞不时分离，大分子物质就容易进入毛细淋巴管。

淋巴液从肠淋巴管、胸导管直接注入左锁骨下静脉进入全身循环，所以经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加。淋巴系统转运对在肝中易受代谢的药物的吸收及一些抗癌药的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。

疾病因素

疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。

胃肠道疾病

疾病引起的胃肠道pH改变能影响药物从剂型中的溶出及吸收，会干扰药物吸收。

胃酸缺乏的患者胃液pH与正常人不同，例如，胃癌患者的胃液pH往往升高，其中50%患者的pH为3～7，酸分泌长期减少的贫血患者服用铁剂及西咪替丁时吸收缓慢。

腹泻时由于肠内容物快速地通过小肠而降低药物吸收，或由于肠绒毛生理功能改变而干扰药物吸收。例如，乳糖与盐类物质诱发的腹泻者，能使缓释剂型中的异烟肼、磺胺异嗯唑及阿司匹林的吸收降低；因X射线疗法引起慢性腹泻的患者对地高辛片的吸收减小；

在患脂肪痢的患者中，对苯氧基甲基青霉素的吸收率往往降低。又如，大鼠静注葡萄球菌肠毒素A或志贺杆菌属痢疾毒素后，能减低口服水杨酸盐的吸收，此作用可能与毒素造成绒毛的病理学变化有关。

部分或全部胃切除患者，胃排空速度快，口服药物后立即进人十二指肠，例如乙醇与左旋多巴的吸收可因此增加。然而，胃切除术也可能导致药物的吸收减少，因为有些药物在吸收前必须在酸性胃液中溶解。

幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，这是因为延长了胃排空时间，例如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚的吸收减少。经手术除去大部分小肠的患者，大多对药物的吸收不好。

肝脏、甲状腺等疾病

肝脏疾病常伴有其他脏器功能的变化，从而造成对药物体内过程的影响。

肝硬化患者由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，使相当多的胃肠道血液绕过门脉循环而通过门脉外循环直接进入体循环，这样可引起某些首过代谢程度高的药物的口服生物利用度增加。

门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，可影响药物从肠道吸收，例如门脉高压时安替比林的吸收可延迟数小时。

甲状腺功能异常可能影响药物的吸收，例如，甲状腺功能减退的儿童对维生素B2的吸收增加，这是因为甲状腺功能不足时，肠的转运速率往往降低，使维生素B2在小肠吸收部位滞留的时间延长；甲状腺功能亢进的儿童则对维生素B2的吸收减少；在两种甲状腺病治愈后，维生素B2的吸收趋向正常。

相关知识链接：

胃肠道的结构与功能

来源

《生物药剂学与药物动力学》第五版

主编：刘建平

副主编：孙进张娜蒋晨