胆汁酸吸收不良引起的慢性腹泻病理生理学和
翻译自原文：ABarkun,JLove,MGould,HPluta,AHSteinhart.Bileacidmalabsorptioninchronicdiarrhea:Pathophysiologyandtreatment.CanJGastroenterol;27(11):-.
慢性腹泻是胃肠病学和一般实践中最常见的表现之一。虽然加拿大的患病率难以确定，但总体人口患病率估计为4％至5％，社区中7％至14％的老年人患有慢性腹泻。据报道，年至年期间，加拿大的非处方止泻药物年销售额翻了一番，达到万美元。
腹泻定义为松散或液体粪便的异常通过，每天超过三次，和/或大便量克/天。慢性腹泻的定义是大便频率和/或体积的增加持续超过三到四周。慢性症状通常不表示是感染性病因，尽管患者可能报告症状先于胃肠道感染或食物中毒。临床实践中最常见的原因是小肠或结肠的炎症综合征（例如，克罗恩病[CD]，乳糜泻）；功能性肠病（例如，肠易激综合征[IBS]）；肿瘤；胰腺功能不全导致消化不良；肠动力障碍；和小肠吸收不良（例如，胃肠道手术后）（表1）。
慢性腹泻的常见但经常未充分研究的原因是胆汁酸吸收不良（BAM），其由胆汁酸的肠肝再循环和胆汁酸产生的调节异常引起。本综述总结了BAM病理生理学，研究和治疗的最新进展，并阐述了其与慢性腹泻临床管理的相关性。
方法
对于目前的叙述性评论，PubMed数据库使用受控词汇和文本词的组合进行搜索，以识别年10月至年10月期间与胆汁酸腹泻相关的报告。搜索术语“胆汁酸吸收不良”过滤为“人类”获得个结果，手动搜索相关性以提供BAM的病理生理学，研究和治疗的概述。补充信息是通过二次搜索获得的，使用术语“慢性腹泻”，“炎症性肠病”或“IBD”，“肠易激综合症”或“IBS”，“肠肝循环”，“消胆胺”，“考来替泊”和“考来维仑”。
胆汁酸生成和肠肝循环
四十年前Small等人首次描述了胆汁酸的肠肝循环（图1）。初级胆汁酸，主要是胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），由肝脏中的胆固醇合成，与甘氨酸或牛磺酸结合，以增加其水溶性并分泌至胆汁。次级胆汁酸，主要是脱氧胆酸（DCA）和石胆酸，由于肠道细菌的修饰（例如，解离，7-脱羟基作用）而衍生自初级胆汁酸。这些修饰增加了结肠中次级胆汁酸的被动吸收。
胆固醇转化为CA和CDCA的主要途径是中性途径，其中限速酶是细胞色素P酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）。在替代（酸性）途径中，CYP7A1途径的胆汁酸中间体的27-羟基化主要导致CDCA合成；该途径占胆汁酸总量的20%以下。其他次要途径包括胆固醇25-羟化酶(不是cYP系统的一部分)和胆固醇24-羟化酶(CYP46)，它可以将大脑中的24S-胆固醇转化为胆汁酸。
通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）的活性摄取，大约95％的原发性胆汁酸被远端回肠再吸收，通过门静脉循环返回肝脏并被肝细胞摄取。进入结肠的少量胆汁酸可被动吸收，导致总净损失为1％至3％。胆汁酸池的保存因更快的肠道转运和饮食，药物或其他因素导致的肠道菌群变化而改变。
胆固醇和胆汁酸水平受到严格监管。特别感兴趣的是肝X受体和法尼醇X受体（FXR），它们都充当调节酶表达的转录因子。二聚化的肝X受体/类视黄醇X受体（RXR）与氧化的胆固醇代谢物结合并诱导CYP7A1的表达，导致胆汁酸合成增加。
胆汁酸的产生受FXR调节，FXR主要在回肠肠细胞和肝细胞中表达（图2）。胆汁酸激活FXR，形成二聚化的FXR/RXR复合物。在肝脏中，FXR/RXR下调CYP7A1表达，导致胆汁酸合成减少和胆盐输出泵表达增加，并下调CYP8B1，这是CA合成所必需的。结果是胆汁酸合成和摄取减少，并且胆汁输出增加。在肠细胞中，FXR/RXR作用于ASBT以减少胆汁酸的回肠摄取。肠细胞中高的细胞内胆汁酸水平也刺激成纤维细胞生长因子19（FGF19）的释放，其在肝细胞上反馈至FGF受体-4（FGFR4）及其辅助受体Klothoβ，从而下调CYP7A1并减少胆汁酸的产生。这减少了肠道胆汁酸的吸收并阻止了胆汁酸的细胞内积累。因此，胆汁酸的产生通过肝脏中的负反馈机制和远端回肠来调节。
胆汁酸池的组成受各种因素的影响。主要成分是初级胆汁酸（CA，CDCA）和次级胆汁酸DCA;DCA在胆汁池中积聚，因为7-脱羟基作用不能逆转。由于饮食(如高脂肪)和其他延缓结肠转运时间的因素，以及革兰氏阳性厌氧菌和7-α-脱羟酶活性的增加，DCA的生成增加。DCA的吸收和生物利用度受结肠传输时间和远端结肠pH的影响。
高牛磺酸（例如海鲜），或高脂肪或低纤维的饮食会增加牛磺酸结合的胆汁酸的量。ASBT影响胆汁酸池，在输送二羟基胆汁酸（即DCA，CDCA）方面也更有效。
药物也起作用。糖皮质激素上调ASBT，提示炎症性肠病患者的症状控制的另一种机制。已有研究显示消胆胺优先减少二羟基（CDCA，DCA）胆汁酸（例如，CA）并减少次级胆汁酸池。消胆胺还能提高胆汁中甘氨酸与牛磺酸结合胆汁酸的比例。因为甘氨酸缀合物更容易被动吸收，这可能是消胆胺缓解吸收不良的替代机制。
一些胆汁酸（例如，CA，ursoDCA）似乎不会导致腹泻。二羟基胆汁酸（例如，DCA，CDCA）更具活性，引起粘膜损伤并在结肠中显示出分泌作用。
胆汁酸吸收不良
估计每天在肝脏中合成0.5g胆汁酸。总胆汁酸池约为3g，其中95％从回肠中回收，并且通过被动非离子扩散在结肠中重新捕获少量未结合的胆汁酸。该循环每天重复4至12次，导致粪便中估计每天损失0.2至0.6g，必须由肝细胞合成新的胆汁酸代替。
下消化道中过量的胆汁酸可能通过一种或多种机制引起腹泻：改变水和钠的转运；增加下消化道胃肠动力；损伤粘膜；诱导粘液分泌；或刺激排便。
BAM已经被分成了三型。1型包括患有晚期回肠疾病（例如CD，回肠切除术）或辐射损伤的患者，导致胆汁酸重吸收受损；2型是特发性的；3型包括与回肠疾病无关的病症（例如，乳糜泻，胆囊切除术，细菌过度生长），其改变肠运动或胆汁酸吸收（表2）。
BAM通常被认为是一种罕见现象，反映在英国胃肠病学家的调查中。三分之一的新患者出现慢性腹泻。22%的慢性腹泻患者在诊断中考虑是BAM。总体而言，只有1％的新发病例和3％的慢性腹泻病例被诊断为BAM；在BAM病例中，61％为1型，22％为2型，15％为3型。39％的临床医生只调查了一组选定的患者，22％的人报告他们很少或根本没有调查过BAM。
在实践中通常难以被辨别的是2型BAM（特发性BAM），其可能影响广泛的慢性腹泻患者。虽然特发性BAM的病因尚不清楚，但已提出了几种潜在的病理生理机制。研究表明，特发性BAM与更快的小肠和结肠转运时间有关.影响结肠转运时间的FGF19-FGFR4-Klothoβ通路的遗传变异在腹泻型IBS(IBS-D)中有报道。然而，这些变异可能在胆汁酸池的失调中起更重要的作用。最近的一项研究报道，38％的IBS-D患者表现出胆汁酸合成增加，通过7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）的血清水平和更高的体重指数来衡量。
在比较特发性BAM患者腹泻与健康对照的研究中发现了类似的结果。与对照组相比，特发性BAM患者的空腹C4水平显着升高（51ng/mL与18ng/mL），表明胆汁酸合成失调。此外，特发性BAM与对照组相比，中位FGF19水平显着降低（pg/mL与pg/mL），表明FGF19反馈抑制胆汁酸合成的缺乏可能导致胆汁酸过量产生，而胆汁酸无法通过回肠调节、重吸收。在患有胆囊切除术后的患者（3型BAM）中也发现FGF19水平低。
BAM调查
对BAM的传统研究，例如直接测试粪便样品中的胆汁酸含量或14C胆汁酸甘氨酸测试呼气和粪便中的14C，是难以进行且令人不愉快的。评估BAM的另一种方法是SeHCAT测试（灵敏度80％，特异性98％），其中用75硒放射性标记胆酸。这种口服给药的合成结合胆汁酸在胆汁中分泌，在回肠末端再吸收并再次分泌。非翘曲伽马相机在第7天测量腹部放射性。早期研究表明，23-硒-25-homotaurocholic酸的12％的保留是异常的。现在通常建立在第7天保留10％至15％的截止值。SeHCAT测试在研究环境中证明是非常宝贵的，但在实践中并不常见。这是不幸的，因为测试的成本与其他更常规的研究相当。SeHCAT每粒胶囊价格为美元，而奥曲肽扫描每剂量为1,美元，99mTc亚甲基二膦酸盐骨扫描价格为28美元。在长期随访期间，慢性腹泻患者的SeHCAT值稳定，表明不需要重复检测。
当胆汁酸合成增加时，确定明显升高的C4血清水平是一种潜在有用的措施，但目前尚未广泛使用；需要进一步标准化。已提出血清FGF19水平与C4水平呈负相关的ELISA方法，但目前尚不普遍。
应该注意的是，除了BAM之外的病理生理学机制可能导致一些患者（例如，胆囊切除术后）的腹泻，其具有异常的SeHCAT或C4，但在没有临床相关症状的患者中也可能发生异常的SeHCAT/C4。SeHCAT、BAM与症状频率/严重程度之间的关联需要进一步研究。
在慢性腹泻患者中对BAM的SeHCAT/C4测试的实际替代方案是使用胆汁酸螯合剂，其与有机阴离子如胆汁酸以高亲和力结合。美国胃肠病学协会指南推荐使用一种药物（如消胆胺）进行经验性试验，以诊断BAM。英国胃肠病学会指南指出，在没有诊断测试的情况下，可以使用消胆胺的经验性试验，但需要注意的是，这种方法尚未进行前瞻性研究。
1型BAM的患病率
继发于回肠功能障碍的BAM是常见的。对例慢性水样腹泻患者进行回顾性分析，发现7例SeHCAT保留率10％，29例患者中有15例（51.7％）未切除回肠的CD，43例患者中有40例（93.0％）患有切除回肠的CD，12例患者中有12例小肠切除后（％）和辐射损伤后三名患者中的两名（66.7％）。Lenicek等报道BAM严重程度与CD患者的回肠切除程度有关。在61.7％的切除回肠的CD患者中检测到C4水平升高，在未切除的回肠炎或结肠炎患者中检测到较低的C4水平（分别为14％和11％）。在对转诊用于抗止泻药物或类固醇难治性慢性腹泻的SeHCAT检测的CD患者的分析中，90％的切除回肠和28％的未切除回肠的CD患者中发现SeHCAT保留5％。
特发性慢性腹泻中2型BAM的患病率
SeHCAT测试已被证明是一种有用的研究工具，用于检测原因不明的慢性腹泻患者的BAM。特发性BAM在慢性腹泻中的估计患病率为37.5％至59.6％（表3）。
大约三分之一诊断为IBS-D的患者有潜在的BAM（表3）。一项对18项研究（n=）的系统回顾报告，10%的患者使用小于基线5%的SEHCAT（严重的BAM）的截止值进行了BAM治疗。约32%的患者使用SEHCAT10%的截止值（严重和中度BAM），26%的患者使用某种程度的BAM（SEHCAT15%；严重、中度和轻度BAM）。
与感染性腹泻相关的特发性BAM是另一个有趣的研究领域。一项病例回顾发现，29例（55％）SeHCAT试验阳性的患者中有16例在慢性腹泻发作前有急性胃肠炎病史。同样，对例SeHCAT10%的患者进行回顾性分析，发现25例感染后BAM对消胆胺有反应。导致感染后BAM的确切机制需要进一步阐明。
3型BAM的患病率
3型BAM在患有各种与回肠功能障碍无关的胃肠道疾病的患者中很常见。BAM似乎与慢性胰腺炎患者的碳酸氢盐分泌受损有关。在乳糜泻中，BAM归因于小肠粘膜的萎缩，以及胆囊损伤和小肠运动功能。
BAM是胆囊手术后常见的并发症，其中一例病例系列报告26例胆囊切除术后腹泻患者中有25例出现明显的BAM。虽然在这种情况下记录了粪便胆汁酸丢失，但一项研究发现，C4水平升高似乎与排便习惯的改变无关。动物研究报道胆囊切除术和回肠切除后胆汁酸产生显着增加和继发性胆汁酸比例增加，表明术后严重破坏肠肝循环会导致慢性腹泻。BAM也可能是迷走神经切断术后患者腹泻的一个促成因素，尽管其机制尚不清楚。
对胆酸螯合剂的反应
大部分严重BAM（SeHCAT5％）的患者对消胆胺（Olestyr;Pendopharm，Canada）的经验性试验做出回应。在Nyhlin等报道的病例中，切除回肠的CD反应率为88％，未切除CD的反应率为28％。在Ford等人的研究中，40名患有严重BAM（所有类型）的患者中共有37名对消胆胺（1g/天至8g/天）有反应。大型系列研究显示，71％服用消胆胺的患者有反应；无论BAM类型如何，用胆汁酸螯合剂治疗都是有效的。
此外，相当比例的IBS-D患者会对考来烯胺产生反应。在对15项治疗研究的系统回顾中，Wedlake等人发现临床反应与BAM严重性相关。使用消胆胺进行经验治疗后，重度BAM（sehcat5%基线）的总应答率为96%，中度BAM（sehcat10%）的总应答率为80%，轻度BAM（sehcat15%）的总应答率为70%。由于四分之一的IBS-D患者有某种程度的BAM，预计大部分患者会对经验性使用消胆胺产生反应。Wedlake等人得出结论，在IBS-D患者中并不罕见的发现，并推测英国多达50万成人可以从胆汁酸吸附剂的治疗干预中获益。由于加拿大IBS-D患病率较高，预计同样数量的加拿大人将从治疗中受益。
14例慢性腹泻患者的长期随访（平均99个月）发现，14例中有7例症状消失，不再需要消胆胺。在剩下的7名有症状的患者中，5名使用消胆胺，2名使用止泻药控制腹泻。
消胆胺是加拿大卫生部批准的唯一一种用于控制短肠综合征引起的胆汁酸性腹泻，以帮助减少粪便胆汁酸流失的药物。消胆胺粉末通常以4g/天的起始剂量给药，根据需要增加至4g，每天1至6次；在临床实践中，较低频率的给药（例如，4g/天两次）通常可有效缓解与BAM相关的腹泻。较低剂量（例如，4g/天两次）通常用于短肠综合征患者。不良反应可能包括便秘，恶心，腹胀，胃肠胀气，腹胀和腹痛。
胆汁酸螯合剂考来替泊（Colestid;辉瑞，加拿大）和考来维仑（Lodalis，Welchol;DaiichiSankyo，日本）也可根据其作用方式在临床上有用。然而，两者都没有适用于加拿大BAM相关性腹泻的治疗。BAM中没有关于考来替泊的报道。高脂血症的剂量为2g/天至16g/天，每天一次或分次给药，或每天一次或分次给予一至六包（5g/包或7.5g/包）的考来替泊。最常见的不良反应是便秘，腹痛/痉挛，腹胀/胀气，胃灼热，腹泻和恶心/呕吐。
考来维仑是一种不溶于水的聚合物，已被证明对肠道通过时间有适度的影响。一项研究随机分配了24名患有IBS-D的患者，每天两次服用1.克考来维仑或安慰剂12至14天。考来维仑缓解了粪便，对24小时结肠通过时间没有显着影响（P=0.22）。对每天的排便次数没有影响；然而，存在改善粪便稠度的趋势。一项回顾性研究显示接受考来维仑的BAM症状的癌症患者报告腹泻（83％），排便紧急（74％），多次排便（72％），脂肪泻（71％），腹痛（68％）和大便失禁（62％）。考来维仑对BAM的最佳剂量尚未确定。高脂血症的剂量为6.mg片/天（或每天两次三片），或每天3.75g包（或每天两次1.g包）。最常见的不良反应是便秘，消化不良和恶心。
所有胆汁酸螯合剂都有可能与其他药物结合。与格列本脲，格列美脲，格列吡嗪，四环素，青霉素G，左旋甲状腺素，环孢菌素，奥美沙坦，苯巴比妥，华法林，洋地黄和含有乙炔雌二醇和炔诺酮的口服避孕药等药物可能发生相互作用。通常建议患者在胆汁酸螯合剂之前1小时或之后4至6小时服用以上药物。
此外，胆汁螯合剂可能会干扰脂溶性维生素的吸收。在长期使用期间，建议定期监测血清维生素A和E水平以及凝血酶原时间。
结论
BAM是慢性腹泻患者经常被忽视的疾病。持续出现水样腹泻症状的患者可能怀疑有BAM，特别是在回肠疾病患者或胃肠道手术后。特发性BAM是大约三分之一患有IBS-D患者的促成因素。虽然病因尚未完全了解，但肠肝循环改变，肠道转运加速，胆汁酸池增加和FGF19水平不足似乎有助于慢性腹泻症状的发作和持续。
由于SeHCAT或C4的检测方法在胃肠病学实践中的应用并不广泛，因此应使用胆汁酸螯合剂（如消胆胺）的经验性试验来排除潜在的BAM，已作为慢性腹泻患者临床检查的一部分，目前由美国胃肠病学协会和英国胃肠病学会指南推荐。
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