母乳喂养之殇黄疸之Citrin缺陷所致

作者：广州市妇女儿童医疗中心遗传与内分泌科黄新疆李秀珍毛晓健

来源：医学界儿科频道

“早产儿中，坏死性小肠结肠炎的发生率、死亡率都很高，母乳喂养已经证明能降低这些病的死亡率。更重要的是，母乳喂养能降低成年后患心血管疾病的危险，促进神经发育……”母乳库负责人刘喜红主任表示，母乳不仅是健康宝宝们的食品，更是早产、对牛奶蛋白过敏、术后严重营养不良、严重感染等患病宝宝治疗和抢救的“药品”。但是，当全世界都在提倡母乳喂养，却有一种孩子越吃母乳越长不大，而且还会黄疸持续不退，只有停止母乳喂养，改为特殊奶粉喂养，病情才会逐渐好转，如果你孩子遇到这样的情况，那么你孩子可能患上我们今天要谈的这个病——Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD）。

我们知道，母乳是满足婴儿生理和心理发育的天然的最好食物，对婴儿的健康生长发育具有不可替代的作用。母乳喂养的好处不胜枚举，母乳营养丰富、生物利用度高、含有新生儿所需的免疫物质、有利于建立良好的亲子关系及产后产妇身体恢复等等。但是，并非所有的婴儿均适合母乳喂养，例如：母亲感染HIV、患有严重疾病，如慢性肾炎、糖尿病、恶性肿瘤、精神病、癫痫或心功能不全等，还有我们今天要谈的NICCD。

早年，我国对NICCD认识不足，日本专家对疑诊半乳糖血症的患儿提出质疑，认为其中一部分半乳糖血症患儿极可能是NICCD。因为二者均有生后不久即出现黄疸、肝功能异常甚至肝脏肿大，且常伴腹泻（特别是脂肪泻）、精神不佳、体重不增或下降，如不停止母乳喂养病情迅速加重，而停止母乳喂养则可在几个月甚至几周内病情逐渐缓解。并且，二者均可出现半乳糖血症和半乳糖尿症，因此极易出现误诊，所幸的是二者均可在改母乳喂养为治疗性奶粉喂养的情况下缓解病情。

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症是Citrin蛋白缺陷导致的一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。要了解NICCD首先要了解Citrin蛋白，它是一种线粒体溶质载体蛋白，在糖有氧分解、糖异生、尿素循环、蛋白质和核苷酸的合成过程中起着重要的作用。因此，Citrin蛋白缺陷可导致多种复杂的代谢异常，包括糖代谢障碍引起的低血糖、高乳酸和半乳糖血症，氨基酸代谢障碍导致的高氨血症和低蛋白血症，此外，由于肝功异常，患儿还常有高脂血症等表现。年，Kobayashi等对多例Ⅱ型瓜氨酸血症患者进行研究发现其致病基因是SLC25A13基因，位于染色体7q21.3，主要在肝脏表达，其编码的蛋白质命名为Citrin蛋白。年，Saheki等发现一种特殊类型的新生儿肝炎也存在SLC25A13基因突变，该病表现为多种氨基酸血症、胆汁淤积、低蛋白血症、半乳糖血症和低血糖，命名为NICCD。目前公认SLC25A13基因突变引起Citrin蛋白缺乏症有两种表型：Ⅱ型瓜氨酸血症和NICCD。虽然Citrin蛋白缺乏症在日本研究较深入，但并不局限于日本。事实上，在日本学者对该病的广泛报道后，中国、韩国、越南、以色列及捷克等国家也相继报道该病。我国对华南地区进行小样本调查结果表明该病致病基因携带率竟然达到1/48，如果以我国专家对罕见病患病率的共识（我国五十万分之一，WHO定义为占总人口的0.%-0.1%）来说，此病绝非罕见，因此，提高对本病的认识、诊断和治疗水平对于改善本病患儿预后极为重要，应当引起我国儿科临床工作者足够的重视。

NICCD患儿多于新生儿或婴儿期起病，刘丽教授等对年12月至年6月确诊、治疗并随访的NICCD患儿84例进行研究，其中因婴儿肝炎综合征起病78例，低血糖起病2例，肝脾肿大起病1例，水肿起病2例。起病年龄除了4例大于1岁6个月外，其余年龄均在26天-9个月。精神运动发育迟缓48例。NICCD多于新生儿或婴儿期发病，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合征表现，部分患儿可有凝血功能障碍、白内障等半乳糖血症表现。生化检测可发现肝功能异常，表现为肝酶、胆红素、胆汁酸等指标升高，肝脏白蛋白/总蛋白降低，凝血功能异常和不同程度的高氨血症，往往伴有AFP增高；此外，血氨基酸分析发现氨基酸代谢障碍导致的瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸等增高；尿有机酸分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖等半乳糖血症标志物增高。

治疗方面，本病主要主要以控制饮食为主，一旦确诊或者疑诊NICCD或黄疸持续不退即应该停止母乳喂养，选择无半乳糖、脂肪结构经过调整、不依赖胆汁吸收的治疗性奶粉（如豆奶粉）。由于本病发病的一个关键环节是胆汁淤积导致脂溶性维生素和脂肪酸胆道吸收不良，所以应减少饮食中的长链脂肪酸，代之以不依赖胆汁吸收的中短链脂肪酸，同时注意补充脂溶性维生素。由于本病患儿乳糖代谢障碍，因而应避免摄入乳糖，并给予高蛋白低碳水化合物食物。如果胆汁淤积持续存在，则应密切监测患儿凝血功能，给予及时的处理。NICCD患儿如能早期诊断，在严格控制下饮食情况下，多半在1岁以后便可得到缓解。但是并非所有的NICCD患儿都具有良好的预后，部分患儿可致肝衰竭而需肝移植。此外，有研究证实，部分纯合突变的患儿症状缓解十年到数十年后可发展为致命性Ⅱ型瓜氨酸血症，或者在症状缓解后出现其他异常，如智能发育落后、癫痫发作、低血糖性酮症、胰腺炎等。因此，应对NICCD患儿应进行长期密切随访，以便于早期发现异常情况，及时采取干预措施。

1.程静，刘丽，盛慧英等.Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症84例分析.广东医学，(33),-

2.樊春，刘丽，陈耀勇等.Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展.国际儿科学杂志，（36）：-

3.沈晓明，王卫平.儿科学.北京：人民卫生出版社：-10，第七版

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